پایان نامه بررسی بیماران بستری شده با شک به آنفلوانزای H1N1 نو پدید در بیمارستان امام خمینی (ره) اردبیل در پاییز و زمستان سال1388 (علائم بالینی- آزمایشگاهی-پیامد)

پایان نامه

جهت دریافت درجه دکتری حرفه ای پزشکی

چکیده

مقدمه:  به دلیل  پاندمی اخیر ویروس آنفلوانزای H1N1 نو پدید و مشاهده آن در شهر اردبیل و باتوجه به اینکه بروزو شدت بیماری تابع بسیاری از عوامل منطقه ای مثل شرایط محیطی، فرهنگی و ژنتیکی و ...             می باشد. لذا این مطالعه به منظور بررسی تظاهرات بالینی و دموگرافیک بیماران مبتلا  به آنفلوانزای H1N1 و در واقع ارائه شناسنامه توصیفی بیماران بستری در بیمارستان امام خمینی انجام شده است.

مواد و روشها : مطالعه حاضر یک مطالعه بررسی مقطعی می باشد.

 جامعه آماری کلیه بیماران بستری شده با شک بالا به آنفلوانزای H1N1 نو پدید از اول آبان تا آخر دی ماه سال 1388 می باشد.

حجم نمونه 118 بیمار بستری شده در طی مطالعه، بودند. اطلاعات آماری با استفاده از نرم افزار آماری SPSS مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

 نتایج :  تعداد 118  بیمارکه  با شک بالا به آنفلوانزای H1N1 نو پدید در بخش عفونی بیمارستان امام خمینی بستری بودند، مطالعه شدند. 71بیمار ( 2/60%)  مؤنث و 47 بیمار ( 8/39%) مذکر بودند. میانگین سنی افراد بستری شده 64/15 ± 81/33 بود. تعداد 9 نفر به دلیل شدت علائم به ICU منتقل شدند. از 118 بیمار 21 مورد RT- PCR مثبت داشته و 3 نفر از 9 نفر بستری ICU ، RT- PCR  مثبت داشتند،  یافته های دموگرافیک نشان داد که 3 /48 درصد کل بیماران بستری بیماری زمینه ای داشتند. شایعترین یافته در CXR  انفیلتراسیون ریوی  یک طرفه یا دو  طرفه بود. بیشترین علایم  شامل تب ،ضعف و بی حالی، کمترین درد مفاصل و سوزش یا قرمزی چشم بود. از 118 مورد بستری 2 نفر فوت شدند که یک مورد RT- PCR مثبت داشت.

نتیجه : مواردی از بیماران که با تشخیص آنفلوانزای H1N1 بستری شدند، از نظر علایم بالینی،  گروهای سنی و علائم رادیوگرافی مشابه دیگر مراکز بود.میزان مورتالیته کمتر بود، که شاید به دلیل شروع زودهنگام تامی فلو و تأثیر آن باشد،ولی با توجه تعداد موارد کمتر بیماری اظهار نظر قطعی در این باره دشوار است

فصل اول :

طرح تحقیق

1-1 مقدمه

بیماری آنفلوانزا تاکنون چندین بار به صورت پاندمی آشکار شده است. تاریخچه پاندمی آنفلوآنزا در جدول1-1 به طور خلاصه آورده شده است. (1) بیماری آنفلوآنزا نوع A از ماه آوریل سال 2009  ابتدا در مکزیک گزارش گردید و پس از گذشت یک هفته،  تقریباً باعث تعطیلی مراکز عمومی در کشور مذکور گردید. دیری نپایید که این بیماری دیگر کشورهای جهان را نیز درنوردید، به طوری که موارد ابتلاء در خیلی از کشورها افزایش یافت که حتی موارد ابتلاء به بیماری آنفلوآنزای A  به لحاظ گستردگی به سازمان جهانی بهداشت گزارش نمی گردید. برخی از کشورها به رغم آمادگی نسبی نیز نتوانستند آن طور که باید و شاید بیماری را مهار کنند و لذا میزان مبتلایان و مرگ و میر ناشی از آنفلوآنزا نوع A (H1N1) در اغلب کشورها افزایش یافت و براساس گزارش سازمان جهانی بهداشت (WHO)، تا تاریخ 11 ژوئن 2010 ( خرداد ماه 89) مجموعاً18986نفر در اثر بیماری فوق فوت نمودند ( قاره آمریکا 8423 مورد و مدیترانه شرقی 1019 مورد) (2). به دلیل  پاندمی اخیر ویروس آنفلوانزای H1N1 نو پدید و مشاهده آن در شهر اردبیل و باتوجه به اینکه بروز شدت بیماری تابع بسیاری از عوامل منطقه ای مثل شرایط محیطی، فرهنگی و ژنتیک، ... می باشد. لذا این مطالعه به منظور بررسی تظاهرات بالینی و دموگرافیک بیماران مبتلا  به آنفلوانزای H1N1 و در واقع ارائه شناسنامه توصیفی بیماران بستری در بیمارستان امام خمینی انجام شده است.

آنفلونزا یک بیماری حاد تنفسی است که در اثر عفونت با ویروس های آنفلوآنزا ایجاد میشود. بیماری، دستگاه تنفسی فوقانی و تحتانی را درگیر می کند و اغلب با نشانه ها و علامت های سیستمیک مثل تب، سردرد میالژی و ضعف همراه است. تقریباً هر سال زمستان همه گیری هایی از بیماری با وسعت و شدت متغیر رخ می دهد. این همه گیری ها به موربیدیته ی قابل توجه در عموم جمعیت و افزایش میزان مورتالیته در برخی از گروه های پرخطر عمدتاً در اثر عوارض ریوی منجرمی شود. (1)

1-1-1عامل اتیولوژیک 

ویروسهای آنفلوآنزا جزو خانواده ی ارتومیکسوویریده اند. ویروس های آنفلوآنزای A,B یک جنس را تشکیل می دهند و آنفلونزای C جنس دیگر را. تقسیم بندی ویروسهای آنفلونزا به تیپ های A,B یا C براساس مشخصات آنتی ژنی آنتی ژن های نوکلئوپروتئین (NP) و ماتریکس پروتئین (MP) صورت گرفته است. آنفلونزای A براساس هماگلوتینین های سطحی (H) و آنتی ژن های نورآمینیداز به ساب تیپ های دیگری تقسیم میشود. هر سوش را با توجه به محلی که آن را یافته اند، شماره سوش، سال جداسازی و ساب تیپ آن نامگذاری می کنند، مثل آنفلونزا (H3N2) A/Hiroshima/52/2005 آنفلونزا A دارای 16 زیر گروه مشخصH و 9 زیرگروه مشخص N است که ازآنها تنها H1،H2،H3،N1 و N2 با اپیدمی های بیماری در انسانها مرتبط بوده اند. آنفلونزای B,C هم به همین طریق نامگذاری میشوند ولی نامگذاری آنتی ژن های H,N در اینها صورت نمیگیرد، زیرا در ویروس آنفلونزایB، تفاوت های بین تیپ ها اندک است و در ویروس آنفلونزای C چنین تفاوتی وجود        ندارد. (1)

ویروسهای آنفلونزا A,B پاتوژن های مهم انسانی هستند و گسترده ترین مطالعات ویروسهای ارتومیکسوویریده، بر روی آنها صورت پذیرفته است. ویروسهای نوع A,B از نظر مورفولوژیکی مشابه هستند ویریون، ذرات کروی شکل نامنظمی به قطر mm 120-80 است که پوششی لیپدی دارد و از سطح آن گلیکوپروتئین های H,N بیرون زده است. هماگلوتینین محلی است که توسط آن ویروس به گیرنده سلولی ایجاد سیالیک می چسبد. نورآمینیداز هم گیرنده را تخریب می کند واحتمالاً در آزادی ویروس از سلول عفونی بعد از انجام تکثیر نقش دارد ویروسهای آنفلونزا از طریق اندوسیتوز با واسطه گیرنده های سلولی وارد سلول می شوند و در آن اندوزوم های حاوی ویروس را تشکیل میدهند . هماگلوتینین ویروسی واسطه ی ادغام غشای اندوپلاسمی و غشای ویروسی است که متعاقب آن نوکلئوکپسید در سیتوپلاسم آزاد می شود. پاسخ های ایمنی آنتی ژنH، تعیین کننده ی اصلی محافظت در برابر عفونت ویروس آنفلونزا است، در حالی که آنتی بادیهای آنتی ژن N در محدود کردن گسترش ویروس نقش دارند. پوشش لیپیدی ویروس آنفلونزای A همچنین حاوی پروتئین M، M1 و M2 است که در ثبات پوشش لیپیدی و یکپارچگی ویروس دخالت دارند. ویریون همچنین حاوی آنتی ژن NP است که با ژنوم ویروسی همراه است. همچنین دارای سه پروتئین پلی مراز (P) است که برای نسخه برداری و ساختن RNA ویروسی ضروری هستند. دو پروتئین غیر ساختمانی به عنوان یک آنتاگونیست انترفرون و تنظیم کننده بعد از نسخه برداری (NS1) و یک عامل خروج هسته (NEP یا NS2)  عمل مینمایند. (1)

ژنوم ویروس آنفلونزای A,B دارای هشت قطعه RNA تک رشته ای است که پروتئین های ساختمانی و غیر ساختمانی را کد می کنند. چون ژنوم قطعه قطعه است، احتمال نوترتیبی[1] در طی عفونت بالاست و نوترتیبی مکرراً در سلولهایی که با بیش از یک ویروس آنفلونزای A عفونی شده اند، رخ               می دهد. (1)

1-1-2 اپیدمیولوژی

همه گیری های آنفلونزا در حقیقت هر سال رخ می دهد ولی وسعت و شدت آن بسیار متغیر است. همه گیری های موضعی در فواصل متغیر رخ می دهد ولی معمولاً فاصله بین آنها هر 1 تا 3 سال است. پاندمی های جهانی در فواصل متفاوتی اتفاق افتاده است، اما از همه گیری های بین پاندمی شیوع کمتری دارند. آخرین پاندمی در 1977 تقریباً 30 سال قبل از این نوشته، اتفاق افتاد، به دلیل این فاصله نسبتاً طولانی، نگرانی وجود دارد که پاندمی بعدی ممکن است حتمی باشد. (1)

ویروس آنفلونزای A، تغییرات آنتی ژنی و همه گیری های آنفلونزا. وسیع ترین و شدیدترین همه گیری های آنفلونزایی در اثرویروس آنفلونزای A رخ می دهد. چنین چیزی تا حدی نتیجه ی این خاصیت قابل توجه در آنتی ژن های H,N است که بطور دوره ای دچار تغییرات آنتی ژنی میشوند. تغییرات آنتی ژنی وسیع به عنوان شیفت آنتی ژنی شناخته میشوند که میتوانند به پاندمی منجر شوند و فقط در ویروس آنفلونزای A رخ می دهند. به تغییرات کوچک دریفت آنتی ژنی می گویند. این تغییرات آنتی ژنی ممکن است فقط در هماگلوتینین رخ دهد یا آنکه هم هماگلوتینین و هم نورآمینیداز را درگیر سازد. مثالی از شیفت آنتی ژنی که هم در هماگلوتینین و هم در نورآمینیداز رخ داد، در سال 1957 بود.در این سال ساب تیپ غالب آنفلونزای A از N1H1 به H2N2 شیفت کرد و منجر به پاندمی شدیدی شد و فقط در ایالات متحده به مرگ 70000 نفر انجامید. در 1968، شیفت آنتی ژنی فقط در هماگلوتینین رخ داد (H2N2 به H3N2) و پاندمی ناشی از آن نسبت به سال 1957 شدت کمتری داشت. در سال 1977، ویروس N1H1 بوجود آمد و منجر به پاندمی شد که عمدتاً افراد جوانتر را درگیر نمود. (کسانی که بعد از سال 1957 بدنیا آمده بودند.) .ویروس های N1H1 از 1918 تا 1956 درجمعیت های بشری وجود داشته اند، بنابراین افرادی که تولد آنها قبل از سال1957بود، تا حدی به آن ایمن بودند. تا سال 1977 در اغلب همه گیری ها فقط یک ساب تیپ در گردش بوده ولی از سال 1977، ویروسهای N1H1 و H3N2 بطور همزمان درگردش بوده اند و به همه گیری هایی با شدتهای مختلف منجر شده اند. دربرخی از همه گیری ها، ویروسهای آنفلونزایB همزمان با آنفلونزایA در گردش بوده است. (1)

خصوصیات پاندمی و بین پاندمی آنفلونزای A : پاندمی ها موجب واضح ترین اثرات آنفلونزا می شوند،اما بیماری هایی که بین پاندمی ها رخ می دهد (بیماری بین پاندمی) در طی یک دوره زمانی طولانی تر باعث مورتالیته و موربیدیته ی شدیدتری میشود. در ایالات متحده، آنفلونزا با حداقل مرگ بیش از 19000 درفاصله 1976 تا 1990 و با مرگ ناشی از 36000 نفر در فاصله 1990 تا 1999 همراه بوده است. به طور متوسط، 226000 مورد بستری همراه با آنفلونزا در سال دراین کشور در سالهای 1979 تا 2001 وجود داشته است.

ویروس های آنفلونزای A که بین پاندمی ها در گردشند، دچار دریفت آنتی ژنی در آنتی ژنی H می شوند. این دریفت آنتی ژنی ظاهراً در اثر موتاسیون نقطه ای درتوالی های RNA است که هماگلوتیناسیون راکد می کنند و اغلب در پنج ناحیه به شدت متغیر[2] رخ میدهند. سوش هایی که ازنظر اپیدمیولوژیک مهم هستند.یعنی آنهایی که دارای خطر بالقوه ی اپیدمی های گسترده اند، دچارتغییراتی دراسیدهای آمینه می شوند که حداقل دو محل آنتی ژنتیک عمده در مولکول هماگلوتینین را شامل میشود. از آنجا که وقوع همزمان دو موتاسیون نقطه ای غیر محتمل است، تصورمیشود که چنین تغییری در اثرموتاسیون های متوالی نقطه ای در جریان گسترش ویروس از یک فرد به فرد دیگر رخ میدهد. دریفت های آنتی ژنی تقریباً هر ساله ازسال1977در ویروسهای H1N1 و ازسال 1968درویروسهای H3N2 رخ میدهند.

اپیدمی های آنفلونزای A بطور ناگهانی شروع میشوند و ظرف 2 تا 3 هفته به حداکثر می رسند و اغلب با همان سرعتی که ایجاد میشوند، فروکش می کنند. اولین شاخص فعالیت آنفلونزا دریک جامعه، افزایش تعداد کودکان مبتلا به بیماری تنفسی تب دار است. مدتی پس ازاین افزایش میزان بیماری شبه آنفلونزا دربالغین زیاد میشود و متعاقباً تعداد بستری ها به علت پنومونی، تشدید نارسایی قلبی احتقانی و تشدید بیماری ریوی مزمن انسدادی بیشتر می گردد.

بطور همزمان میزان عدم حضور درسرکارو مدرسه نیز افزایش می یابد. افزایش تعداد مرگ و میرناشی از پنومونی و آنفلونزا معمولاً در اواخر همه گیری مشاهده می گردد. میزان حمله ازیک همه گیری تا دیگری به شدت متغیراست ولی اغلب درجمعیت عمومی بین 10 تا 20%، است. تخمین زده می شود که در جریان پاندمی سال 1957، میزان حمله در جمعیت های شهری بیش از 50% بوده و 25% یا بیشتر نیز به عفونت تحت بالینی با ویروس آنفلونزا A دچار می شده اند. در جمعیت هایی که در مراکز ویژه همچون خانه سالمندان نگهداری میشوند و محل های نیمه بسته با تعداد زیادی افراد مستعد، میزان حمله ممکن است حتی بیشتر نیز باشد. (1)

اپیدمی های آنفلونزا A در مناطق معتدل نیمه کره های شمالی و جنوبی تقریباً منحصراً در ماه های زمستان رخ می دهد.در این مناطق مشاهده ویروس آنفلونزای A درسایر اوقات بسیار نامعمول است، اگر چه افزایش عیار آنتی بادی سرم یا حتی همه گیری های بیماری نیز به ندرت درماههای گرم سال دیده شده است. بر عکس در مناطق گرمسیری، عفونت آنفلونزا در تمام سال رخ می دهد. اینکه درمناطق معتدل، دربین همه گیری ها ویروس آنفلونزای A چگونه و در کجا باقی می ماند، معلوم نیست. احتمال دارد که ویروس آنفلونزا A در جمعیت انسانی از طریق انتقال فرد به فرد باقی می ماند و در جمعیت های بزرگ، تجمع جمعیت انتقال به میزان کم را در فاصله ی بین اپیدمی ها تسهیل میکند. احتمال دیگر آن است که سوش های انسانی درمخزن های حیوانی باقی بمانند. دلایل قانع کننده درباره هیچ یک ازتوضیحات فوق وجود ندارد.درعصرجدید، حمل و نقل سریع ممکن است در انتقال ویروس درمناطق جغرافیایی وسیع نقش داشته باشد.

عواملی که درشروع و اتمام همه گیری ها نقش دارند، بخوبی شناخته نشده اند. یک عامل عمده در وسعت و شدت همه گیری ها سطح ایمنی در جمعیت در خطر است. با ظهور ویروس های آنفلوانزایی که ازنظر آنتی ژنتیک جدیدند، جمعیت بیشتری فاقد ایمنی خواهد بود و همه گیری های وسیع ممکن است رخ دهد. هنگامیکه فقدان ایمنی جهانی باشد، اپیدمی ممکن است تمام جهان را درگیر سازد و به پاندمی بیانجامد. چنین پاندمی هایی ممکن است برای چند سالی تا هنگامی که ایمنی در جمعیت به سطح بالایی برسد، دوام آورد. در سالهای پس از پاندمی آنفلونزا، دریفت آنتی ژنی در ویروس های آنفلوانزا، به همه گیری هایی با شدت متغیر می انجامد. این وضعیت تا هنگامی که یک سوش جدید پاندمیک بوجود آید، ادامه می یابد از سوی دیگر، گاهی علی رغم وجود تعداد زیادی از افرادمستعد، همه گیری ها به پایان می رسند.

چنین مطرح شده که برخی از ویروس های آنفلونزای A، مثل سوش A/H1N1 که اخیراً در گردش است. ممکن است ذاتاً کمتر مهاجم باشند و بیماری ناشی از آنها حتی در افراد مستعد کم شدت ترباشد. اگر چنین باشد، سایر عامل های ناشناخته به جز سطح ایمنی نیز باید نقشی در اپیدمیولوژی آنفلوانزا داشته باشند.

Abstract

Background: Because of recent Novel H1N1 influenza virus pan demy and the outbreak in Ardebil province and regarding that  it’s prevalence and severity affected by regional, environmental, genetical and even cultural factors, thus, regional studies are necessary in all infectious diseases. We designed this study for clarifying clinical and demographic manifestations of novel H1N1 viral infection in Imam Khumeini hospital Infectious Disease ward.

Methods and Materials: Our study is a Cross-sectional study With a sample size of all patients admitted  with a high susceptibility for Novel H1N1 from 1st Aban to 1st Bahman.

Of the 118 patients hospitalized data  was evaluated with  SPSS.

Results: During the study period, 118 patients were studied with a high susceptibility for Novel H1N1 influenza virus in Imam Khumeini hospital Infectious Disease ward.

71 patients (%60.2) were  female  and  47 patients( %39.8 ) males with a mean age 33.81±15.64 years .

9 patients were hospitalized in ICU because of severity of symptoms. From 118 patients 21 were positive with RT-PCR and 3 of 9 who were admitted in ICU were positive with  RT-PCR.

Demographic findings revealed that 48.3 percent of patients had  pre-existing medical condition.

The most prominent radiographic findings were bilateral ground glass opacity. fatigue and fever was the most prevalent presenting clinical symptoms whereas arthralgia and erythem in eyes were the least.

From 118 patients 2(%1.6) died.

Conclusion: In conclusion, our studied patients had clinical manifestations and radiographic findings  like other centers. Mortality and morbidity were lower that is possibly due to instant prescription of Tamiflu and  it’s  effect on virus, even though this could be contributed to smaller sample size in our study.

Keywords: Novel  H1N1 influenza, Clinical manifestations, Demographic characteristics