پایان نامه دوره کارشناسی
مقدمه:
در ابتد لازم می‌دانم در مورد شیمی داروئی و تعریفاتی که در این رشته وجود دارد صحبت کنم.
ملاحضات اساسی شیمی داروئی:
الف تعریف: دکتر گلن اوت یوت شیمی داروئی را بطور مناسبی تعریف کرده است. در تعریف او، شیمی داروئی رشته‌ای است که اصول شیمی و زیست شناسی را بکار گرفته است و دانشی می‌آفریند که در آن، مواد درمانی حاصل میگردند. از اینرو شیمی‌داروئی‌دان‌ها نه تنها باید یک شیمی آلی‌دان قابلی باشند، بلکه باید اطلاعات اصولی در علوم زیستی، بخصوص بیوشیمی و فارماکولوژی داشته باشند.
ارتباط شیمی داروئی با علوم دیگر در نمای زیر نشان داده شده است:
ب تکامل تاریخی: آغاز درمان موثر با مواد شیمیائی در قدمت خود محو شده است، زیرا قبل از آنکه تاریخ پزشکی ثبت شده باشد، این درمان وجود داشته است. موفقیت‌های اولیه بدست آمده در جستجوی مواد شیمیائی موثر بر علیه بیماریها اکثرأ بر ضد بیماریهای عفونی بوده است و بر علیه بیماریهای که همراه با پیری هستند، یعنی افزایش خون و سرطان، کمتر موفق بوده‌اند. همچنین به علت آنکه غالب فرآیندهای شیمیائی تکامل نیافته بودند، از اینرو، در آغاز، طبیعت بود که مواد داروئی با ارزش و امیدوارکنند‌ه‌ای را ارائه کرد. در 3000 سال قبل از میلاد، امپراطور شنگ نونگ داروی خام چ انگ شان (Ch’ang Shan) را برای درمان مالاریا ذکر کرد. در سال 50 میلادی پلینی آسپیدیوم را در بیماری های انگلی معرفی کرد.
چند قرن اخیر مملو از تناقص‌ها و تضادهاست. امروزه به جالینوس احترام گذاشته می‌شود، ولی روشهای بی ارزش او در کاربرد مقادیر جزئی از مواد طبیعی در درمان بیماریها که در قرن دوم میلادی آغاز شدند، به مدت 1500 سال ادامه یافتند.
لرد لیستر برای اولین بار فنل را در جراحی های سترون به کار برد، ولی عجیب است که او محلولی که ماده داروئی تجاری معروفی است نام او را بر خود دارد ولی ارزش داروئی آن قابل سئوال است. در سالهای اخیر به همت شیمی داروئی‌دان‌ها مواد درمان گسترده متعددی خلق شده‌اند. شیمی داروئی‌دان‌ها بخشی از یک گروه مختلط از دانشمندان رشته‌های مختلف هستند که به این موفقیت‌ها نائل شده‌اند.
اسامی این دانشمندان و مشارکتهای آنان آنقدر زیاد است که بتوان در اینجا ذکر کرد. معهذا، دو نام به علت شهرت ویژه آنان ذکر می‌شود.
یکی از آنان مرحوم الیور کام مدیر علمی شرکت پارک دیویس است، که دانشگاه ایلینوی را هنگامی که معلم جوانی در رشته شیمی آلی بود ترک کرد و به این شرکت ملحق شد. در این مدت کتاب تجزیه کیفی شیمی آلی را نوشت و کمک کرد تا انتشار یک سری کتاب تحت عنوان سنتزهای آلی بنیان نهاده شود. کام مجبور شد علاوه بر آنکه یک شیمی آلی‌دان خوب باشد، یک فارماکولوژی‌دان خوبی هم شود. تعداد قابل ملاحظه‌ای از مواد داروئی موثری را یا ایجاد کرد و یا ایجاد آنها را تشویق کرد. به عنوان نمونه‌ای از افرادی که در دانشگاهها رهبری در شیمی داروئی را به عهده داشتند، مرحوم پروفسور ف.ف. بلانک استاد دانشگاه میشیگان بود که دوره دکترای فلسفی در رشته شیمی داروئی را در آمریکا برقرار کرد. در این دوره برنامه ویژه‌ای در سنتز تاکید شده بود. 78 دانشجو به راهنمائی او درجه دکترای خود را دریافت داشتند. او اولین فردی بود که بخش شیمی داروئی جامعه شیمی آمریکا، سمپوزیومی را به نام او اختصاص داد.
طبقه بندی داروها: داروها را می‌توان بر پایه اصول مختلف طبقه بندی کرد. معمولأ داروها را بر طبق:
الف ساختمان شیمیائی
ب اثر فارماکولویکی
طبقه بندی کرد.
پیشگفتار:
تاریخچه و کلیات: کلمه فارماتولوجی (Pharmacology – انگلیسی) یا فارماکولوژی ( Pharmacologie- فرانسه) از دو واژه یونانی فارماکون (Pharmakon) یعنی دارو و لژین (Legein) یعنی بحث کردن اقتباس گردیده است. بنابراین فارماکولوژی رشته‌ای از علوم را تشکیل می‌دهد که خواص فیزیکی و شیمیائی اثرات و موارد استعمال، اشکال داروئی، عوارض و درمان مسمومیت و روش و مقدار مصرف ترکیبات مختلف داروئی را مورد بحث قرار می‌دهد.
این رشته را به فارسی داروشناسی می‌نامند. تحقیق و تفحص درباره خواص داروها، یک رشته جدید از علوم پزشکی وداروسازی نیست، بلکه دارای قدمت بسیاری می‌باشد. زیرا، از موقعی که انسان خلق شد مصرف گیاهان گوناگون برای درمان بیماریهای مختلف آغاز گردید، و در حقیقت مطالعه و بررسی نباتات طبی از همان موقع بنحوی که میسر بود شروع شد، و طی قرنهای متمادی تنها راهنمای قدما برای تحقیق درباره ترکیبات داروئی، خرافات، موهومات و درک احساسات شخصی بود که اغلب توام با تشریفات و مراسم خاص انجام می‌گرفت. مثلأ فیثاغورث، در قرن ششم، تصور می‌کرد که نگهداشتن شست (شود) در دست، موجب پیشگیری بیماری صرع می‌شود. مصرف دارو در گذشته کاملأ آزمایشی و تجربی بود، و بدون آشنائی به طرز اثر آنها، فقط با توجه به خواص درمانی ظاهری هر یک، مورد استفاده قرار می‌گرفت.
چینی‌ها قدیم دندان های اژدها را برای درمان تشنج مصرف میکردند و امروزه مسلم شده است که کلسیم ماده اصلی تشکیل دهنده استخوان، برای معالجه بیماری تتانی (TeTang) بسیار موثر می‌باشد. سابقأ بیماری گوآتر (Goitre بزرگ شدن غده درقی) را بوسیله اسفنجهای طبیعی سوخته معالجه میگردند، و امروزه ما می‌دانیم که اسفنج یک نوع حیوان دریائی است که دارای ید می‌باشد.
جالینوس پزشک یونانی در قرن دوم میلادی اثرات درمانی تعداد زیادی از گیاهان داروئی و فرآوردهای آنها را، که بنام کلی ترکیبات جالینوسی یا گالینکی (Galenicals) معروف است، مورد بررسی و مطالعه قرار داد و این ترکیبات هنوز هم در داروسازی و درمان شناسی مورد استفاده قرار می‌گیرند. در زمان امپراطوری رم قدیم، برای اولین مرتبه دانشمندانی مانند دیسکوریدس (Dioscorides) نباتات داروئی را طبقه بندی کردند و مصارف درمانی آنها را تعیین نمودند. بعد از انحطاط امپراطوری رم، مرکز علم و دانش به خاورمیانه منتقل گردید. دانشمند و فیلسوف عالیقدر، ابوعلی سینا، تحقیقات و مطالعات بسیار ارزنده‌ای درباره خواص و مصارف داروهای مختلف انجام داد و کتابها و نوشته‌هایش تا قرن پانزدهم میلادی مهمترین نتایج اطلاعاتی طبی و داروئی را تشکیل می‌داد. بررسی علمی درباره داروها مخصوصأ تعیین مواد موثره گیاهان داروئی و مشخص کردن محل آلکالوئیدها (Alkaloids) و گلوکوزیدها (Glucosides) در آنها فقط از اواخر قرن هفدهم آغاز گردید.
امروزه طرز تهیه و موارد استعمال درمانی هر دارو به طور دقیق و کامل بوسیله گروهی مرکب از کارشناسان علوم پزشکی، داروسازی، بیولوژی، باکتریولوژی، شیمی و فیزیک مشخص و تعیین می‌شود. فرآوردهای گیاهی خام را ابتدا در آزمایشگاهها بررسی و تجزیه و مواد موثره آنها را جدا می‌کنند، سپس گروهی از محققین، ساختمان شیمیائی و خواص مواد مزبور را بطور دقیق مشخص میسازند و روشهای مناسبی برای تهیه اینگونه ترکیبات از راه سنتز تعیین می‌نمایند. بدین ترتیب، می‌توان در مدت نسبتأ کوتاه مقدار لازم از داروی مورد نظر را با قیمت ارزانتر از نوع طبیعی آن تهیه کرد، و علاوه بر این درجه خلوص آنرا نیز به میزان قابل ملاحظه‌ای بالا برد.
جذب، پخش، بیوترانسفورماسیون و دفع داروها
برای اینکه دارو در اورگانیسم یک اثر داروئی ایجاد نماید، بایستی که در غلظت کافی با سلول‌های مخصوص گیرنده (رسپتور) و یا قسمتی از سلول تماس پیدا نماید. بین مصرف دارو و ظهور اثر فارماکولوژیکی جریانات بسیار پیچیده‌ای وجود دارند.
در تزریق داخل وریدی، دارو (فارماکون) مستقیمأ وارد جریان خون شده و در انواع دیگر استعمال بایستی که فارماکون ابتدا جذب گردد. در مصرف خوراکی جذب از راه دستگاه گوارشی (کانال معده، روده) و در تزریق داخل عضله‌ای جذب از نسوج انجام می‌گیرد. البته در تمام موارد و همیشه بایستی که یک حالت تعادل در پخش بوجود آید که تمامی بدن را در برگیرد.
اولین شرط برای جذب یک ترکیب، حلالیت و پخش ظریف آن است. چون دیواره سلول‌ها دارای کاراکترلیپوئیدی است بنابراین در اینجا فاکتور مهم، ضریب پخش بین فاز آبی و فاز لیپوفیل می‌باشد و فقط ترکیبات چربی دوست مستقیمأ جذب می‌شوند. به طور کلی داروهائی که از راه خوراکی مصرف می‌شوند، عمدتأ در روده باریک جذب میگردند. داروها توسط جریان خون به کبد رسیدع و تا حدی مجددأ با صفرا وارد روده گردیده. فسمتی دیگر از آنها بدون تغییر و یا پس از تغییرات شیمیائی با جریان بزرگ خون در بدن هدایت میگردند. در جذب از رکتوم قسمت عمده‌ای از دارو مستقیمأ و بدون اینکه از کبد بگذرد وارد جریان بزرگ خون می‌گردد.
پس از جذب موادی که وارد جریان خون شده‌اند در بدن توزیع میگردند. این عمل پخش از جریان خون را پنتراسیون نامند. این عمل بیشتر از راههای اسموتیک و به علت وجود اختلاف در غلظت (دیفوزیون) انجام می‌گیرد. از طرفی دیگر تمایلات اختصاصی نیز مهم می‌باشند. تعداد بسیاری از داروها به پروتئین‌های مخصوصی بسته شده و با آنها حمل شده و یا توسط آنها در یک مکان نگه داشته می‌شوند. تعدادی نیز وارد غشاء سلول‌ها گردیده بعضی دیگر نیز در سطح خارجی فازها تغلیظ شده و سپس جذب میگردند. در اینجا بارهای الکتریکی ایجاد یون ها و نیز pH رل مهمی را بازی می‌کنند.
پس از ظهور در جریان خون در اکثر داروها دفع کلیوی آغاز می‌گردد. این عمل اغلب بین پنج تا ده دقیقه از مصرف اورال شروع شده و حداکثر دفع در ظرف یک تا دو ساعت بوجود می‌اید. باید ذکر نمود که عمل دفع می‌تواند روزهای متوالی نیز طول بکشد. مقادیر زیاد از دارو همچنین در مدفوع ظاهر می‌شوند در اینجا معمولأ باقیمانده‌های جذب نشده دارو که از راه خوراکی مصرف شده‌اند در مدفوع هستند. راههای دیگر دفع مانند بازدم و آب دهان از لحاظ مقدار رل مهمی را به عهده ندارند.
تغییر شکل شیمیائی (بیوترانسفورماسیون، متابولیزاسیون) داروی مصرف شده در همه جای بدن انجام پذیر بوده و اکثرأ توسط آنزیم‌های میکروزوم سلول‌های کبدی انجام می‌گیرد. همچنین متابولیزه شدن داروها توسط آنزیمها در خون و در سیتوپلاسم اورگان‌های مختلف بدن مانند کلیه‌ها، ریه‌ها و عضلات نیز مقدور می‌باشد. توسط این فعل و انفعالات ممکن است که از دارو ترکیبات موثرتر و یا سمی تر ایجاد شوند. اکثرأ توسط بیوترانسفورماسیون ترکیبات هیدروفیل تری بوجود می‌ایند. از مهمترین آنزیم‌هائی که عمل هیدروکسیله شدن دارو را موجب می‌شوند می‌توان سیتوکروم P 450 را که در میکروزوم‌ها وجود دارد نام برد. در این مورد جرئیات دیگر ناشناخته هستند. نتایج آزمایشات بر روی حیوانات را نمی‌توان برای یک انسان نیر یکسان دانست. همچنین جانوران مختلف ایجاد متابولیت‌های مختلف از یک دارو می‌نمایند.
در سالهای گذشته با بکار بردن ترکیبات مارک‌دار (نشان شده) پیشرفتهای زیادی در این رشته حاصل شده است، چون بدین وسیله می‌توان راههای حرکت و تغییر دارو در بدن را دقیقأ مشخص نمود.
متابولیسم
متابولیسم جمع تمام واکنش های شیمیائی برای بیوترانسفورماسیون مواد اندوژن و اگزوژن در سلول‌های زنده بدن انسان و حیوانات می‌باشند. به عبارت ساده‌تر می‌توان متابولیسم را تغییرات ملکول‌های مواد توسط آنزیمها دانست. همه سلول‌ها در ارگان های مختلف دارای قدرت یکنواخت برای بیوترانسفورماسیون نیستند. در متابولیسم فیمابینی تغییر شکل شیمیائی مواد غذائی به ترکیباتی که قابلیت مصرف در بدن دارند، بین کاتابولیسم و آنابولیسم اختلاف زیر وجود دارد:
کاتابولیسم تجزیه مواد غذائی و پروتوپلاسم به مواد ساده‌تر.
آنابولیسم ساخته شدن ترکیبات جدید از مواد ساده‌تر.
این واکنشها به نزدیکترین وجهی با ایجاد انرژی همراه هستند و انرژی تولید شده به ترکیب انرژی‌دار ادنوزین تری فسفات (ATP) بسته می‌شوند. برای هر مرحله از متابولیسم، کاتالیزورهای بیولوژیکی لازم هستند که آنها را آنزیم و یا فرمانت می‌نامند. این آنزیمها بسیار ویژه بوده و مسئول این امر هستند که یک ترکیب مشخص در زمانهای معینی، تحت واکنش بخصوصی قرار گیرد. آنزیمها معمولأ غیرفعال هستند و زمانی فعال می‌شوند که با یک ملکول آلی غیر پروتئینی که ما آنراکوانزیم می‌نامیم بستگی پیدا نمایند. آنزیم‌ه قادر هستند که هم در داخل و در خارج سلول فعالیت داشته باشند و زمانی که از سلول خارج شوند بیشتر در تجزیه و هضم مواد غذائی دخالت می‌نمایند (مانند آنزیم‌های شیره هاضم، آب دهان و مایع پانکراس). آنزیمها را معمولأ با اضافه کردن اصطلاح آزبه‌اسم سوبسترات مانند لیپاز یا توسط واکنشهائی که در آن دخالت دارند مانند دهیدروژنازو یا ترانس آمیناز نامگذاری می‌نمایند. بعضی از آنزیمها نیز دارای نام اختصاصی می‌باشند (مانند پپسین در پیره معده، تریپسین در شیره پانکرانس که به روده می ریزد و پتیالین در آب دهان). بدین جهت تغییر و تحولات (ترانسفورماسیون) بیو شیمیائی می‌توانند در آب دهان، شیره معده، شیره روده، و یا پس از جذب توسط جریان خون و لنف در نسوج و اورگان‌ها انجام پذیرند.
همان آنزیم‌هائی که برای متابولیسم کربوهیدرات‌ها (آمیلاز)، پروتئین‌ها (پپتیداز) و چربیها (لیپاز) مسئول هستند در تجزیه و تغییر شکل بیولوژیکی مواد داروئی نیز شرکت دارند. برای اینکه یک عمل متابولیسم در جریان افتد بایستی که آنزیم حاوی پروتئین دست کم با سه نقطه دارو بستگی پیدا نماید و این عمل در حقیقت همان اصل بستگی دارو به پروتئین پلاسما، پروتئین نسوج و یا گیرنده می‌باشد. همان طور که اختلافاتی در تمایل داروها به پروتئین وجود دارد، همان طور هم در عمل متابولیسم اختلافاتی در تمایل دارو و آنزیم به چشم می‌خورد. دین جهت نیز در عمل متابولیسم یک رقابت برای نقاط تماس یکسان توسط داروهای مختلف وجود دارد. چنانچه دو دارو یا بیشتر که آنزیم‌های یکسان را برای متابولیزاسیون لازم دارند، همزمان و با غلظتهای مساوی در خون و یا در بافتها وجود داشته باشند فقط یکی از آنها بیشتر بسته شده و متابولیزه می‌شود، در صورتی که دارو دیگر تا زمانی که داروی اولی به طور کامل تجزیه نشود تقریبأ به صورت غیره متابولیزه می‌مانند. به همین دلیل است که از داروهائی که همزمان به مریض داده می‌شود، فقط یکی از آنها می‌تواند دارای زمان اثر فارماکولوژیکی طولانی‌تر باشد. به عنوان مثال برای این نوع واکنشهای رقابتی برای ایجاد بستگی با نقاط تماس آنزیم، می‌توان دی سولفیرام را نام برد که برای ترک اعتیاد به الکل مورد استفاده قرار می‌گیرد. دی سولفیرام با ممانعت از عمل آنزیم استالدئید اکسیداز از متابولیزه شدن استالدئید بوجود آمده پس از مصرف الکل اتیلیک، جلوگیری نموده باعث اکومولاسیون (جمع شدن) استالدئید در بدن شده و ناراحتیهائی از قبیل فشار زیاد جریان خون به سمت سر، ضربان شدید قلب، عرق نمودن زیاد و حالت تهوع بوجود می‌آورد.
واکنشهای متابولیسمی بستگی به عامل آن نیز دارند (مقصود از عامل شخص و یا حیوان است). فاکتورهای عمده بر واکنشهای متابولیکی عبارتند از: 1 انسان و یا حیوان، 2 نوع حیوان، 3 جنسیت، 4 سن.
به عنوان مثال سولفامیدها توسط خرگوش استیله شده و به صورت استیله دفع می‌شوند. بر خلاف آن سگ اصلأ قادر به متابولیزه نمودن سولفامید نیست و اگر به سگ سولفامید داده شود آنرا بدون تغییر و همان طور خالص توسط ادرار دفع می‌نماید. انسان و موش هر دو عمل بالا را انجام می‌دهند یعنی سولفامید را تا اندازه‌ای بدون تغییر و تا اندازه‌ای پس از استیله کردن دفع می‌نمایند. یک مثال جالب در اینجا یکی از مشتقات سولفامید‌ه ا به نام تولبوتامید است که به عنوان داروی ضد قند خوراکی مورد مصرف قرار می‌گیرد:
این ترکیب در انسان و حیواناتی نظیر خرگوش، موش صحرائی و خوکچه دریائی متابولیزه شده. گروه متیل آن در موضع 4 ابتدا به گروه الکلی و سپس به گروه کاربوکسیل اکسیده می‌شوند:
در سگ گروه متیل تغییری نمی‌نماید، بلکه گروه بوتیل (C4H9) تجزیه می‌شود. به دلائل فوق نتایج آزمایشاتی که راجع به عمل متابولیسم بر روی حیوانات انجام می‌گیرد، نمی‌تواند همیشه برای انسان نیز وفق دهند. حتی در مورد حیوانات نیز عمل متابولیسم بستگی به خانواده حیوان دارد مثلأ بعضی انواع موش صحرائی باعث مزدوج شدن فنل و ایجاد استرهای سولفوریک اسید می‌شوند ولی بعضی انواع دیگر آنرا با اسید گلوکورنیک ترکیب می‌نمایند. اختلاف در متابولیزاسیرن در بعضی موارد بستگی به جنسیت انسان و یا حیوان نیز داردو البته این اختلاف بیشتر یک اختلاف در سرعت متابولیزاسیون در جنس مذکر و یا مونث است مثلأ بعضی داروها مانند هگزاباربیتال، نیکوتین، استریکنین و پیکروتوکسین دارای زمان اثر فارماکولوژیکی طولانی‌تر در موشهای صحرائی مونث هستند تا موشهای مذکر. سن انسان و یا حیوان مورد آزمایش نیز از فاکتورهائی است که در اختلاف در عمل متابولیزاسیون رلی به عهده دارند.
در نوزادان اغلب آنزیم‌هائی که برای متابولیزاسیون لازم هستند اصلأ وجود نداشته و یا اینکه فعالیت آنها خیلی کم بوده و با بالا رفتن سن (بخصوص در هفته اول تولد) فعالیت آنها نیز زیاد می‌شود. این موضوع مهمی است که باید در مورد دارو و بخصوص مقدار آن برای نوزادان همیشه در نظر باشد. فاکتورهای دیگر برای اختلاف در متابولیزاسیون عبارتند از رژیم های غذائی، مقدار داروی مصرف شده و حالات پاتولوژیکی در اثر بیماری مخصوص. برای به جریان افتادن یک واکنش متابولیکی وجود آنزیم حاوی پروتئین و بستگی آن با حداقل سه نقطه دارو لازم است. عضو اصلی برای متابولیزاسیون کبد است و این موضوع هم برای مواد طبیعی و ترکیبات اندوژن و هم برای دارو صدق می‌نماید. عوامل بیوشیمیائی که برای واکنشهای آنابولیک و کاتابولیک مسئول هستند بیشتر در رتیکول اندوپلاسماتیک سلول‌های کبد جایگزین هستند. سلول زنده از قسمتهای زیادی تشکیل شده است که یادآوری بعضی از ایم بخشها و یا اعضای سلول برای این بحث مهم است: